توجه: این یک مقاله علمی در مورد گال است، چنانچه نیازمند اطلاعات عمومی در مورد بیماری گال هستید، مطالعه مقاله ” گال چیست؟ ” پیشنهاد میشود.
چکیده (Abstract)
گال (اسکابیس) یکی از بیماری‌های پوستی شایع و مسری در سراسر جهان است که توسط مایت Sarcoptes scabiei var. hominis ایجاد میشود و به‌ویژه در جوامع با دسترسی محدود به خدمات بهداشتی، بار سنگینی از نظر فردی و اجتماعی ایجاد می‌کند. با توجه به اثربخشی ناکامل درمان‌های فعلی مانند ایورمکتین خوراکی یا ایکتورهای موضعی، لزوم توسعه داروهای جدید و مؤثرتر احساس میشود. در این مطالعه، اثربخشی و فارماکوکینتیک داروی آفوکسولانر (یک ایزواکسازولین با عملکرد عصبی منحصر به فرد) به‌صورت تک‌دوز خوراکی، در مقایسه با ایورمکتین، در مدل تجربی گال در خوک ارزیابی شد.
در این پژوهش، ۱۲ خوک به‌صورت تجربی با مایت‌های گال آلوده و به سه گروه تقسیم شدند: گروه دریافت‌کننده آفوکسولانر (۲.۵ میلی‌گرم به ازای کیلوگرم)، گروه دریافت‌کننده ایورمکتین (۰.۲ میلی‌گرم به ازای کیلوگرم)، و گروه کنترل بدون درمان. ارزیابی بالینی، شمارش مایت‌های زنده و بررسی سطح دارو در پلاسما و پوست تا ۵۰ روز پس از درمان انجام شد.
نتایج نشان داد که آفوکسولانر موجب پاک‌سازی کامل مایت‌ها از روز هشتم به بعد شد، در حالی‌که ایورمکتین فقط کاهش نسبی انگل را به همراه داشت. همچنین آنالیزهای فارماکوکینتیک نشان داد که آفوکسولانر به‌صورت پایدار در پلاسما و به‌ویژه در پوست باقی می‌ماند، با میانگین زمان اقامت (MRT) بالاتر از ایورمکتین.
این یافته‌ها نشان می‌دهد که آفوکسولانر با اثربخشی بالا و ماندگاری طولانی در بافت هدف، می‌تواند یک گزینه درمانی امیدوارکننده برای مدیریت گال انسانی، به‌ویژه در شرایطی که درمان‌های فعلی محدود یا ناکارآمد هستند، باشد.
مقدمه
گال یک بیماری انگلی مزمن و بسیار مسری است که در اثر آلودگی با مایت Sarcoptes scabiei var. hominis ایجاد میشود و از طریق تماس نزدیک پوست به پوست منتقل می‌گردد. این بیماری به‌عنوان یکی از مشکلات مهم بهداشت عمومی شناخته میشود که سالانه بیش از ۲۰۰ میلیون نفر را در سراسر جهان مبتلا می‌کند و تأثیر چشمگیری بر کیفیت زندگی، بهره‌وری اجتماعی و هزینه‌های درمانی دارد. گال به‌ویژه در مناطق با تراکم جمعیتی بالا، شرایط اقتصادی ضعیف، یا در محیط‌های بسته نظیر زندان‌ها، کمپ‌ها و مراکز نگهداری سالمندان شیوع بالاتری دارد.
در حال حاضر، درمان گال عمدتاً بر پایه داروهای موضعی (مانند پرمترین) و داروهای سیستمیک مانند ایورمکتین استوار است. ایورمکتین خوراکی که در دهه‌های گذشته به‌طور گسترده مورد استفاده قرار گرفته، اگرچه در بسیاری از موارد مؤثر است، اما دارای محدودیت‌هایی مانند نیاز به چندین نوبت مصرف، اثربخشی ناقص در برخی بیماران، و کاهش کارایی در فرم‌های شدید یا همراه با نقص ایمنی است. افزون بر این، احتمال مقاومت انگل نسبت به داروهای رایج نیز یکی از چالش‌های روزافزون در مدیریت این بیماری است.
در سال‌های اخیر، ترکیبات جدیدی مانند ایزواکسازولین‌ها مورد توجه قرار گرفته‌اند. آفوکسولانر یکی از این ترکیبات است که با مهار گیرنده‌های گابا و گلوتامات در سیستم عصبی انگل، موجب فلج و مرگ آن میشود. این دارو در حال حاضر در حوزه دامپزشکی برای درمان آلودگی‌های انگلی خارجی در سگ‌ها تأیید شده و دارای نیمه‌عمر طولانی، جذب خوراکی مناسب، و ایمنی خوب است. ویژگی فارماکولوژیک منحصربه‌فرد آفوکسولانر، آن را به یک گزینه بالقوه برای درمان انسانی گال تبدیل کرده است.
از سوی دیگر، مدل خوکی آلودگی با گال، که در آن خوک‌ها به‌صورت تجربی با مایت‌های انسانی آلوده می‌شوند، یکی از معتبرترین مدل‌های حیوانی ترجمه‌پذیر برای مطالعه پیش‌بالینی درمان‌های گال محسوب میشود. پوست خوک از نظر ساختار، ضخامت و فیزیولوژی شباهت زیادی به پوست انسان دارد و پاسخ ایمنی مشابهی نسبت به مایت‌های گال نشان می‌دهد. بنابراین، این مدل می‌تواند اطلاعات ارزشمندی درباره اثربخشی و پایداری داروها در شرایط نزدیک به انسان فراهم آورد.
هدف اصلی این مطالعه، بررسی اثربخشی آفوکسولانر به‌صورت تک‌دوز خوراکی و مقایسه آن با ایورمکتین در مدل خوکی گال بوده است. همچنین، فارماکوکینتیک دارو در پلاسما و پوست به‌عنوان دو محل کلیدی در چرخه زندگی انگل بررسی شده تا شواهدی برای قابلیت کاربرد این دارو در درمان گال انسانی فراهم شود.
روش‌شناسی
این مطالعه به‌صورت تجربی و در قالب طراحی تصادفی‌سازی‌شده انجام شد و به‌منظور ارزیابی اثربخشی ضدگال و مشخصات فارماکوکینتیکی آفوکسولانر در مقایسه با ایورمکتین طراحی گردید. حیوانات مورد استفاده شامل دوازده خوک نر از نژاد Large White بودند که در سن سه‌هفتگی با وزن متوسط حدود ۶ کیلوگرم وارد مطالعه شدند. این خوک‌ها پیش از ورود به مطالعه از نظر سلامت عمومی غربالگری شده و فاقد هرگونه بیماری زمینه‌ای یا عفونت انگلی شناخته‌شده بودند.
پس از دوره تطابق اولیه، حیوانات به‌طور تصادفی به سه گروه مساوی تقسیم شدند. گروه اول (n=4) با یک دوز خوراکی آفوکسولانر (۲.۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) تحت درمان قرار گرفت. گروه دوم (n=4) ایورمکتین خوراکی (۰.۲ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم) دریافت کرد و گروه سوم (n=4) به‌عنوان گروه کنترل بدون دریافت هیچ‌گونه درمان باقی ماند.
برای ایجاد مدل آلودگی تجربی، تمامی حیوانات با استفاده از مایت‌های زنده استخراج‌شده از بیماران انسانی آلوده شدند. مایت‌ها به نواحی داخل گوش حیوانات منتقل شده و با روش استاندارد انتقال مستقیم پوستی القا شدند. به‌منظور کاهش پاسخ ایمنی حیوان و کمک به استقرار موفق آلودگی، تزریق زیرجلدی دگزامتازون با دوز ۰.۲ میلی‌گرم به ازای کیلوگرم، به‌صورت سه نوبت در هفته برای دو هفته متوالی انجام شد.
ارزیابی اثربخشی درمان‌ها بر اساس سه شاخص اصلی انجام گرفت: شمارش مایت‌های زنده، امتیازدهی بالینی از نظر شدت ضایعات پوستی، و ارزیابی شدت خارش حیوان. شمارش مایت‌ها از طریق نمونه‌برداری مستقیم از پوست و معاینه میکروسکوپی انجام شد. همچنین در روزهای تعیین‌شده پس از درمان (روزهای ۸، ۱۵، ۲۲، ۲۹، ۳۶، ۴۳ و ۵۰) خارش حیوانات با استفاده از پروتکل مشاهده‌ای استاندارد (میزان خاراندن در مدت مشخص) ثبت گردید. میزان تخم‌های باقی‌مانده در پوست نیز در فواصل زمانی مشخص بررسی شد.
برای تحلیل فارماکوکینتیکی، نمونه‌های خون و پوست در بازه‌های زمانی متعدد از روز درمان تا روز ۵۰ جمع‌آوری شدند. نمونه‌های پلاسما و پوست با استفاده از روش کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) و طیف‌سنجی جرمی با تفکیک بالا (LC-MS) مورد بررسی قرار گرفتند. شاخص‌های فارماکوکینتیکی شامل حداکثر غلظت (Cmax)، زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax)، نیمه‌عمر (T1/2) و میانگین زمان حضور دارو (MRT) در پلاسما و پوست محاسبه شدند.
تمام مراحل مطالعه بر اساس اصول راهنمای مراقبت از حیوانات آزمایشگاهی و تحت نظارت کمیته اخلاق حیوانات (ComEth ANSES/ENVA/UPEC) انجام شد. مجوز رسمی استفاده از حیوانات آزمایشگاهی برای این مطالعه از سوی آژانس ملی ایمنی دارویی فرانسه (ANSES) با کد تأیید رسمی صادر گردید. اقدامات لازم برای کاهش رنج حیوانات، کنترل درد و اطمینان از رفاه زیستی آنان در طول مطالعه به‌طور کامل رعایت شد.
نتایج
طراحی و اجرای مطالعه
در این مطالعه، دوازده خوک نر از نژاد Large White به‌طور تصادفی به سه گروه درمانی مساوی تقسیم شدند: گروه آفوکسولانر، گروه ایورمکتین، و گروه کنترل بدون درمان. تمام خوک‌ها در سن سه‌هفتگی و با وضعیت سلامت عمومی یکسان وارد مطالعه شدند. فرآیند آلودگی کنترل‌شده با مایت گال انسانی برای تمامی حیوانات به‌صورت یکسان اجرا شد و درمان‌ها در روز ۲۲ پس از آلودگی آغاز گردیدند.
فرآیند پیگیری و نمونه‌برداری به‌طور منظم تا روز ۵۰ پس از شروع مطالعه ادامه یافت و ارزیابی‌ها در روزهای ۸، ۱۵، ۲۲، ۲۹، ۳۶، ۴۳ و ۵۰ پس از درمان انجام شد. در این بازه، تمامی حیوانات از نظر علائم بالینی، میزان خارش، تراکم مایت‌ها و غلظت دارو در پلاسما و پوست مورد بررسی قرار گرفتند.
ارزیابی انگلی (Parasitological Assessment)
نتایج شمارش مایت‌های زنده به‌روشنی نشان داد که آفوکسولانر عملکرد بسیار مؤثری در پاک‌سازی انگل دارد. در گروه دریافت‌کننده آفوکسولانر، تنها ۸ روز پس از درمان، هیچ مایت زنده‌ای در پوست حیوانات مشاهده نشد و این وضعیت تا پایان دوره مطالعه (روز ۵۰) پایدار باقی ماند.
در مقابل، گروه ایورمکتین کاهش نسبی و تدریجی در تعداد مایت‌ها نشان داد اما در ۳ مورد از ۴ خوک این گروه، تا انتهای مطالعه مایت زنده همچنان وجود داشت. گروه کنترل نیز با پیشرفت بیماری همراه بود و در تمامی نمونه‌ها، تراکم بالایی از مایت‌های زنده مشاهده شد.
تحلیل آماری نتایج بین گروه‌ها نشان داد که تفاوت مشاهده‌شده در کاهش تراکم مایت‌ها از نظر آماری کاملاً معنی‌دار است (p<0.05) و نشانگر اثربخشی برتر آفوکسولانر در مقایسه با ایورمکتین می‌باشد.
ارزیابی بالینی و خارش
ارزیابی علائم بالینی نشان داد که خوک‌های درمان‌شده با آفوکسولانر از روز هشتم به‌بعد، به‌طور کامل بهبود ظاهری ضایعات پوستی را تجربه کردند و تا پایان مطالعه هیچ‌گونه خارش یا التهاب پوستی نداشتند.
در گروه ایورمکتین، کاهش علائم به‌صورت نسبی و با تأخیر مشاهده شد، اما خارش، زخم‌های سطحی و شواهدی از فعالیت انگلی همچنان در برخی حیوانات وجود داشت. در گروه کنترل، شدت ضایعات پوستی، ضخیم‌شدگی پوست، ترشحات و رفتارهای شدید خاراندن به‌طور مداوم افزایش یافت.
هیچ‌گونه عارضه جانبی جدی یا واکنش نامطلوب به دارو در گروه آفوکسولانر گزارش نشد. حیوانات هر دو گروه درمانی وضعیت عمومی مطلوبی داشتند و وزن‌گیری طبیعی آن‌ها حفظ شد.
آنالیز فارماکوکینتیکی
تحلیل فارماکوکینتیکی نشان داد که هر دو داروی آفوکسولانر و ایورمکتین به‌سرعت در بدن جذب شدند، اما اختلاف قابل‌توجهی در الگوی ماندگاری آن‌ها وجود داشت. آفوکسولانر در مقایسه با ایورمکتین، غلظت بالاتر و پایدارتری در پلاسما و به‌ویژه در بافت پوست نشان داد.
میانگین زمان اقامت دارو (Mean Residence Time – MRT) در پلاسما برای آفوکسولانر حدود ۷.۰۴ روز و برای ایورمکتین حدود ۱.۰۵ روز اندازه‌گیری شد. این تفاوت نشان‌دهنده ماندگاری بالاتر آفوکسولانر در جریان خون و امکان پوشش طولانی‌مدت چرخه زندگی انگل است.
در بافت پوست، که محل اصلی فعالیت مایت‌های گال است، MRT برای آفوکسولانر به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود (تقریباً ۱۵.۹۵ روز) در حالی‌که ایورمکتین تنها حدود ۲.۷۲ روز در پوست باقی ماند. این یافته نشان می‌دهد که آفوکسولانر توانایی بالایی در توزیع به بافت هدف و ایجاد اثر درمانی پایدار دارد، که می‌تواند عامل اصلی موفقیت کامل آن در حذف انگل باشد.
در مجموع، نتایج مطالعه به‌وضوح نشان می‌دهد که آفوکسولانر نه‌تنها در حذف کامل انگل موفق‌تر از ایورمکتین عمل می‌کند، بلکه با ماندگاری بالاتر در پوست و پلاسما، قادر است پوشش مناسبی بر کل چرخه زندگی انگل فراهم کرده و خطر عود مجدد بیماری را کاهش دهد.
بحث و بررسی
یافته‌های این مطالعه به‌روشنی نشان می‌دهد که آفوکسولانر اثربخشی بالاتر و پایدارتری نسبت به ایورمکتین در درمان گال در مدل حیوانی خوک دارد. در حالی‌که تنها چند روز پس از تجویز آفوکسولانر هیچ مایت زنده‌ای در پوست مشاهده نشد و این وضعیت تا انتهای مطالعه حفظ گردید، ایورمکتین نتوانست به‌طور کامل انگل را حذف کند و در چندین نمونه، مایت‌های زنده همچنان باقی ماندند. این تفاوت بارز در پاسخ درمانی، نشان‌دهنده برتری قطعی آفوکسولانر در کنترل و پاک‌سازی انگل است.
یکی از عوامل مهم در این تفاوت، به مکانیسم عملکرد دارویی بازمی‌گردد. ایورمکتین از طریق فعال‌سازی کانال‌های کلر وابسته به گلوتامات در سیستم عصبی مایت‌ها عمل می‌کند، در حالی‌که آفوکسولانر با مهار کانال‌های کلر وابسته به گیرنده گابا و گلوتامات، موجب فلج عصبی و مرگ انگل میشود. این تفاوت در هدف‌گیری مسیرهای عصبی احتمالاً باعث اثربخشی قوی‌تر و سریع‌تر آفوکسولانر شده است. همچنین، آفوکسولانر برخلاف ایورمکتین، فاقد مقاومت شناخته‌شده در گونه‌های مختلف انگلی بوده و همین امر آن را به گزینه‌ای مناسب برای شرایطی با شیوع بالای گال مقاوم تبدیل می‌کند.
ماندگاری طولانی‌تر آفوکسولانر در پلاسما و به‌ویژه در بافت پوست، عامل دیگری است که اثربخشی آن را توضیح می‌دهد. چرخه زندگی مایت گال معمولاً حدود ۱۴ روز است و بقای دارو در پوست برای مدت حداقل دو هفته، عاملی حیاتی برای اطمینان از حذف کامل انگل و تخم‌های آن به‌شمار می‌رود. در این مطالعه، آفوکسولانر با میانگین زمان اقامت بیش از ۱۵ روز در پوست، توانست این بازه را به‌خوبی پوشش دهد، در حالی‌که ایورمکتین با ماندگاری حدود ۲.۷ روز در پوست، از این نظر ناکارآمد ظاهر شد.
نتایج این تحقیق، لزوم بازنگری در پروتکل‌های درمانی موجود برای گال را تقویت می‌کند. اگرچه ایورمکتین هنوز هم در بسیاری از کشورها داروی خط اول درمان گال به‌ویژه در اپیدمی‌های گسترده محسوب میشود، یافته‌های حاضر نشان می‌دهد که داروهای جدید مانند آفوکسولانر می‌توانند گزینه‌های مؤثرتری برای درمان‌های آینده باشند. تدوین راهنماهای بالینی مبتنی بر شواهد جدید و انجام مطالعات بالینی انسانی برای تأیید این یافته‌ها ضروری به‌نظر می‌رسد.
یکی دیگر از نکات برجسته این مطالعه، تأیید اعتبار مدل خوکی برای ارزیابی داروهای انسانی ضدگال است. پوست خوک شباهت زیادی به پوست انسان دارد و پاسخ ایمنی آن به مایت گال نیز مشابه انسان است. بنابراین، این مدل می‌تواند ابزاری ارزشمند برای بررسی پیش‌بالینی داروهای جدید قبل از ورود به فاز انسانی باشد. با این حال، استفاده از این مدل محدودیت‌هایی نیز دارد. از جمله این محدودیت‌ها می‌توان به اندازه کوچک نمونه، هزینه بالای نگهداری حیوانات بزرگ‌جثه، و نیاز به تجهیزات تخصصی اشاره کرد. همچنین، پاسخ دارویی در انسان ممکن است با تفاوت‌هایی همراه باشد که نیازمند بررسی‌های تکمیلی در شرایط انسانی است.
در مجموع، این مطالعه پایه‌ای قوی برای اثبات کارایی و ایمنی داروی آفوکسولانر در درمان گال فراهم کرده و مسیر را برای توسعه درمان‌های مؤثرتر و پایدارتر در آینده هموار می‌سازد. با گسترش استفاده از این دارو و تکمیل مطالعات بالینی، می‌توان به تحول قابل‌توجهی در مدیریت گال در سطح جهانی امیدوار بود.
نتیجه‌گیری
مطالعه حاضر برای نخستین‌بار اثربخشی و ویژگی‌های فارماکوکینتیکی داروی آفوکسولانر را در مدل تجربی گال خوکی بررسی کرده و نتایج بسیار امیدوارکننده‌ای ارائه داده است. آفوکسولانر تنها با یک دوز خوراکی موفق شد در مدت کوتاهی (هشت روز) به پاک‌سازی کامل انگل در تمام نمونه‌های مورد مطالعه دست یابد. این در حالی بود که ایورمکتین، علی‌رغم کاربرد گسترده آن در درمان گال انسانی، نتوانست به‌طور کامل مایت‌ها را حذف کند و در مواردی، حضور انگل حتی تا روز پنجاهم پس از درمان همچنان مشاهده شد.
ویژگی برجسته آفوکسولانر، ماندگاری بالای آن در پلاسما و به‌ویژه در پوست است. میانگین زمان اقامت این دارو در بافت هدف (بیش از دو هفته در پوست) به‌خوبی با چرخه زندگی انگل مطابقت دارد و همین ویژگی، امکان از بین بردن کامل مایت‌ها و تخم‌های آن‌ها را بدون نیاز به تجویز مکرر فراهم می‌کند. این خصوصیت دارو، نه‌تنها اثربخشی درمان را افزایش می‌دهد، بلکه از منظر عملیاتی نیز در کنترل اپیدمی‌های گال، به‌ویژه در جوامعی با دسترسی محدود به خدمات پزشکی، بسیار حائز اهمیت است.
با توجه به عملکرد بهتر، پایداری بالاتر، و بی‌عوارضی بالینی داروی آفوکسولانر در مقایسه با ایورمکتین، این دارو می‌تواند به‌عنوان یک گزینه درمانی نوآورانه و مؤثر برای درمان انسانی گال مطرح شود. البته تأیید نهایی این فرضیه مستلزم انجام کارآزمایی‌های بالینی گسترده در جمعیت انسانی و در شرایط بالینی متنوع است.
در مجموع، نتایج این مطالعه پیش‌بالینی می‌تواند مبنایی قوی برای آغاز مسیر جدیدی در درمان گال انسانی با استفاده از داروهای ایزواکسازولین مانند آفوکسولانر باشد؛ داروهایی که نه‌تنها از نظر اثربخشی، بلکه از منظر عملیاتی و پایداری دارویی نیز برتری قابل‌توجهی نسبت به درمان‌های فعلی دارند.
بدون دیدگاه